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捷诺维 磷酸西格列汀片

捷诺维 磷酸西格列汀片

120.00

通用名称:
磷酸西格列汀片

功能主治
适用于2型糖尿病患者;用于运动,饮食、药物控制不佳时,使用本药能起到一定疗效。

用法用量
口服,每日1次,每次100mg;或遵医嘱。

剂 型
片剂

不良反应
临床试验的经验由于临床试验在一系列不同情况下进行,因此某类药物在临床试验中的不良反应发生率无法与另一类药物在临床试验中的不良反应发生率进行直接比较,并且不能反映临床实践中的不良反应发生率。

禁 忌:
对本品中任何成份过敏者禁用。(参见注意事项,超敏反应口不良反应,上市后经验。)

注意事项:
本品不得用于1型糖尿病患者或治疗糖尿病酮症酸中毒。 
肾功能不全患者用:本品可通过肾脏排泄。为了使肾功能不全患者的本品血浆浓度与肾功能正常患者相似,在中度和重度肾功能不全患者以及需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病患者中,建议减少本品的剂量。(参见用法用量,肾功能不全患者。) 
与黄酰脲类物联合使用时发生低血糖:在本品单药治疗或与已知不导致低血糖的药物(即:二甲双胍或吡格列酮)进行联合治疗的临床试验中,接受本品治疗的患者报告的低血糖发生率与安慰剂组相似。与其它抗高血糖药物和磺酰脲类药物联合使用时的情况相似,当本品与已知可导致低血糖的磺酰脲类药物联合使用时,磺酰脲类药物诱导的低血糖发生率高于安慰剂组(参见不良反应)。因此,为了降低磺酰脲类药物诱导发生低血糖的风险,可以考虑减少磺酰脲类药物的剂量。目前尚未充分研究本品与胰岛素的联合使用。 
超敏反应:本品上市后在患者的治疗过程中发现了以下严重超敏反应。这些反应包括过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤损害,包括Stevens-Johnson综合征。由于这些反应来自人数不定的人群自发性报告,因此通常不可能可靠地估计这些反应的发生率或确定这些不良反应与药物暴露之间的因果关系。这些反应发生在使用本品治疗的开始3个月内,有些报告发生在首次服用之后。如怀疑发生超敏反应,停止使用本品,评估是否有其他潜在的原因,采用其他方案治疗糖尿病。(参见禁忌和不良反应“上市后经验”部分。)

成份:
磷酸西格列汀(磷酸西他列汀)。

性状:
白色片剂。

药理作用:
作用机制
本品是一类被称为二肽基肽酶4 (DPP-4) 抑制剂的口服抗高血糖药物,在2型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制。肠促胰岛激素包括胰高糖素样多肽-1 (GLP-1) 和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP),由肠道全天释放,并且在进餐后水平升高。肠促胰岛激素是参与葡萄糖内环境稳态生理学调控的内源性系统的一部分。当血糖浓度正常或升高时,GLP-1和GIP可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺B细胞合成并释放胰岛素。在2型糖尿病动物模型中,GLP-1或DPP-4抑制剂治疗可以改善胰腺β细胞对葡萄糖的反应性并促进胰岛素的生物合成与释放。随着胰岛素水平的升高,组织对葡萄糖的摄取作用增加。此外,GLP-1还可以抑制胰腺α细胞分泌胰高糖素。胰高糖素浓度的降低和胰岛素水平的升高可降低肝葡萄糖生成,从而降低血糖水平。GLP-1和GIP的作用具有葡萄糖依赖性,当血糖浓度较低时,GLP-1不会促进胰岛素释放,也不会抑制胰高糖素分泌。当葡萄糖水平高于正常浓度时,GLP-1和GIP促进胰岛素释放的作用增强。此外,GLP-1不会损伤机体对低血糖的正常胰高糖素释放反应。GLP-1和GIP的活性受到DPP-4酶的限制,后者可以快速水解肠促胰岛激素,产生非活性产物。西格列汀能够防止DPP-4水解肠促胰岛激素,从而增加活性形式的GLP-1和GIP的血浆浓度。通过增加活性肠促胰岛激素水平,西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。对于存在高血糖症的2型糖尿病患者,胰岛素和胰高糖素水平发生的上述变化可降低糖化血红蛋白A1c(HbA1c)并降低空腹血糖和餐后血糖水平。西格列汀的葡萄糖依赖性作用机制与磺酰脲类药物的作用机制不同,即使在葡萄糖水平较低时,磺酰脲类药物也可增加胰岛素分泌,从而在2型糖尿病患者和正常受试者人体中导致低血糖。西格列汀是一种有效和高度选择性的DPP-4酶抑制剂,在治疗浓度下不会抑制与DPP-4密切相关的DPP-8或DPP-9。
药效学
总论
在2型糖尿病患者中,单次口服本品可在24小时内抑制DPP-4酶活性,从而使活性GLP-I和GIP的循环浓度升高2至3倍、增加胰岛素和C肽的血浆水平、降低胰高糖素水平、降低空腹血糖并减少口服葡萄糖负荷或进食后的血糖波动。 在二甲双胍单药治疗后血糖控制不良的2型糖尿病患者参加的临床研究中,接受西格列汀每日100mg (50mg,每日两次) 和二甲双胍联合治疗的患者的全天血糖水平显著低于接受安慰剂联合二甲双胍治疗的患者 (参见图1) 。
为期18周和24周的Ⅲ期临床研究中,本品每日100mg在2型糖尿病患者中能够显著改善β细胞功能,后者可通过若干指标进行评估,包括HOMA-β (稳态模式评估法胰岛素分泌指数) 、胰岛素原/胰岛素比值以及由频繁采样膳食糖耐量试验测定的β细胞反应性。
在Ⅱ期临床研究中,本品50mg每日两次的降血糖疗效不优于本品100mg每日一次。
在健康成人受试者参加的随机化、安慰剂对照、双盲、双模拟、4阶段交叉设计研究中,研究者比较了西格列汀和二甲双胍联合治疗以及西格列汀单药治疗、二甲双胍单药治疗或安慰剂对餐后活性GLP-1,总GLP-1和血糖浓度的影响,每种治疗方案为期2天。与安慰剂相比,受试者单独服用西格列汀或单独服用二甲双胍后,餐后4小时的加权平均活性GLP-1浓度增加约2倍。受试者接受西格列汀和二甲双胍联合治疗对活性GLP-1浓度的效应具有叠加作用,相比安慰剂增加活性GLP-1浓度约4倍。西格列汀单药治疗仅增加活性GLP-1浓度,表明它对DPP-4的抑制作用,而二甲双胍单药治疗可程度相似地增加活性和总GLP-1浓度。这些数据与药物增加活性GLP-1浓度的不同机制相一致。这项研究的结果还证明,西格列汀而不是二甲双胍,可以增加活性GIP浓度。
在健康受试者参加的研究中,本品不会降低血糖水平或导致低血糖,表明药物的促胰岛素分泌作用和胰高糖素抑制作用具有葡萄糖依赖性。
动物药理学
在接受葡萄糖激发后的瘦小鼠和饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠中以及糖尿病(db/db)小鼠中,对西格列汀改善葡萄糖耐量的能力进行了评估。在瘦小鼠和DIO小鼠中,单次口服给药的西格列汀以剂量依赖的方式降低血糖水平。在糖尿病(db/db)小鼠中,西格列汀也具有急性降血糖效应。瘦小鼠接受最大有效剂量1mg/kg的西格列汀后,活性GLP-1水平可升高2至3倍。这些结果与2型糖尿病患者中进行的临床研究中得到的数据一致,并且与西格列汀作为抗高血糖药物的作用一致。
在啮齿类动物中进行的非临床研究的数据表明,DPP-4抑制剂对胰腺β细胞功能具有有益作用。在2型糖尿病动物模型中,GLP-1或DPP-4抑制剂可以改善β细胞对葡萄糖的反应性、促进胰岛素的生物合成与释放、增加β细胞的再生并减少β细胞死亡。在2型糖尿病小鼠模型中进行的使用与西格列汀结构相似的选择性DPP-4抑制剂的研究表明,DPP-4抑制剂可以使B细胞再生,并提高产胰岛素的β细胞与产胰高糖素的α细胞的比值。尚未在人体中对DPP-4抑制剂在β细胞再生与β细胞死亡中的作用进行研究。


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